Потенциальная исследовательская изготовление бомба угрожает амилоидной теории болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера - это форма прогрессирующей деменции, которую мы трудились, чтобы выяснить на протяжении десятилетий. Ученые добились некоторого успеха с амилоидной гипотезой болезни Альцгеймера, но прогресс медленный, и гипотеза неполна. Теперь появился поразительный отчет, обвиняя престижного исследователя в области системного, преднамеренного исследовательского мошенничества в Альцгеймере. Результаты этого исследования могли бы подвергнуть опасности амилоидную гипотезу в целом.

Амилоидная гипотеза болезни Альцгеймера называет липкий белок, называемый амилоид-бета, как основной причиной болезни. Ученые идентифицировали «бляшки и клубки» белков амилоид-бета (Aβ) и тау (T) в мозге людей, которые умерли от болезни Альцгеймера. Но амилоидная гипотеза заболевания не полностью объясняет его симптомы. Это также не объясняет отсутствие белка в мозге некоторых жертв Альцгеймера.

Но в 2006 году Сильвен Лесне из Университета Миннесоты (UMN) встряхнул исследовательское сообщество Альцгеймера с необычайным требованием. Лесне и его команда сообщили, что они обнаружили «56-кДа растворимую амилоид-β сборку», тип молекулы амилоида, которая вызывала нарушения памяти, когда они вводили ее в мозг крыс. («56 кДа» означает 56 килодонтов, и это относится к молекулярной массе белка.)

В отчете авторы предполагают, что «Aβ*56 нарушает память независимо от бляшек или потери нейронов и может способствовать когнитивному дефициту, связанного с болезнью Альцгеймера».

«Звезда Aβ рождается»

Это выглядело как курительный пистолет. Документ 2006 года попал в Nature, одну из известных научных издательств. Alzforum, «широко читаемый онлайн -центр» для исследователей под названием его рецензия «Aβ звезда рождается?» Таким образом, исследователи прыгнули, чтобы изучить возможность лечения болезни Альцгеймера, которое подавляло наши гены предшественников Aβ или вычищенный сам Aβ из мозга.

С тех пор много работы было сосредоточено на амилоидных бляшках. Более двух тысяч документов цитирует статью Lesne 2006 года. Но это медленно. Поскольку амилоидное объяснение имело приоритет, стало трудно получить финансирование для исследований других методов лечения или причин этой болезни. Ученые жалуются, что они были отстранены от «амилоидной мафии». Однако ни одно из исследований амилоида не привело к препарату или лечению, которое замедляет, останавливается или излечивает болезнь Альцгеймера. То есть до тех пор, пока биоген дебютировал адуканумаб.

В конце 2021 года FDA одобрило Aducanumab, или Aduhelm: моноклональное антитело, нацеленное на Aβ. Но препарат не соответствовал своим обещаниям. Aduhelm является предметом огромного противоречия, потому что FDA одобрило его, несмотря на массовый научный протест.

Бляшки запутались

Адухельм действительно должен был дважды попробовать одобрение FDA. В первый раз биоген добивался одобрения Aducanumab, он потерпел неудачу, потому что его исследовательские квитанции не складывались. Препарат вырвался из двух предыдущих клинических испытаний III фазы. Два внутренних обзора FDA Aduhelm демонтировали его требования. Но, по причинам, Biogen решил снова поставить Aduhelm для одобрения.

Во второй раз, собственные данные Biogen показали, что Aduhelm провалил одно из двух своих новых испытаний. Они также показали, что у около 40 процентов людей, получивших одобренную FDA более высокую дозировку, развилась набухание мозга. Когда FDA дали одобрение Aduhelm Fast-Track, три члена Консультативного комитета FDA подали в отставку в знак протеста.

Все это уже накапливалось, когда осведомитель Адуканумаба по имени Мэтью Шраг тихо обратился к науке с утверждениями о том, что Лесне занимался широко распространенным, преднамеренным исследовательским мошенничеством. Шестимесячное расследование науки выявило историю научных неправомерных проступков, заплывшая двадцатилетнюю карьеру Лесне. Результаты могут означать катастрофу для всей теории амилоидов - и для Aduhelm.

«Безошибочные различия»

Сам Шраг осторожно избегает использования слова «мошенничество». По его словам, без необработанных данных он не может доказать проступки. «Я сосредотачиваюсь на том, что мы можем видеть на опубликованных изображениях, и описываю их как красные флаги, а не на окончательные выводы», - говорит он. «Данные должны говорить сами за себя».

И говорите, что это так.

Наука провела собственное расследование Лесне и его работы. Когда его выводы подтвердили подозрение Шрага в подделке, наука обратилась к лучшим исследователям Альцгеймера и независимым аналитикам изображений. Они тоже согласились с отчетом Шрага.

Авторы «по -видимому, составляли фигуры, объединив части фотографий из разных экспериментов», - сказала Элизабет Бик, молекулярный биолог и криминалистический консультант по изображению, который работал с Schrag в области научного исследования. «Полученные экспериментальные результаты, возможно, не были желаемыми результатами, и эти данные могли быть изменены, чтобы… лучше соответствовать гипотезе».

Исследование Science также работало с Harvard Neuroscientist и экспертом Amyloid Деннисом Селко, который назвал ситуацию «тревожной» и «очень вопиющим».

«Нам нужно объявить эти примеры, - сказал Селко, - и предупредить мир».

«Нет другого объяснения»

Яна Кристофер, еще один эксперт по анализу изображений, определила другие подозрительные блоты и изображения, которые пропустила Шраг. Селко, который сам стал соавтором с Лесне, выкопал работу Лесне для знаков манипуляции. И результаты были мрачными. «Конечно, есть как минимум 12 или 15 изображений, - сказал Селко, - где бы я согласился с тем, что нет другого объяснения».

В общей сложности расследование обнаружило более 20 подозреваемых документов Lesné. Десять из них обеспокоены Aβ*56. Но одной из подозрительных документов был первоначальный отчет Lesné 2006 Aβ*56.

Работа Лесне важна для амилоидной гипотезы в целом. Так что особенно тревожно, что его амилоидное исследование должно развалиться под пристальным вниманием. Biogen разработал Aduhelm с использованием данных из оригинальной статьи Lesné Aβ*56.

Когда наука сообщила новости об их расследовании, природа припарковала предупреждение на вершине статьи Lesné 2006 года.

Отклонять, отрицать, отвлекать

Наука обратилась к Карен Эш, одной из частых соавторов Лесна, для комментариев. Эш отказался получить интервью или ответить на письменные вопросы науки. Но вскоре после этого она отправилась в Pubpeer, чтобы защитить работу.

Пост Эш включает в себя части оригинальных изображений из ее работы 2006 года с Lesné. Изображения не показывают отметки из отчета Шрага, что предполагает, что оценки просто публикуют артефакты. Но на этих изображениях Шраг и Селко обнаружили еще более «однозначные доказательства» фальсификации. Несмотря на отсутствие очевидных следов, несколько групп были скопированы и вставлены.

Пока что Лесне и его сотрудники опубликовали две исправления. Один, который касался статьи 2012 года в журнале Neuroscience, заменил несколько изображений, которые научное исследование помечено как «проблематичное». Лесне писал, что оригинальные версии были «обработаны ненадлежащим образом». Но Шраг говорит, что даже исправленные изображения по -прежнему показывают признаки вмешательства в полосах ДНК. В одной бумаге кто -то, кажется, полностью заменил блот.

Сольная работа Эша проходит проверку подлинности, что говорит о том, что она невиновна в проступках. Но это все еще кажется серьезным этическим промежутком. Даже если сама Эш не выполняла грязную работу, она была старшим следователем. «Я не вижу, как [Эш] не будет гипершкрутинировать ничего, что впоследствии связано с Aβ*56», - сказал Селко.

Лесне не отвечала на запросы о комментариях.

Испражная дисфункция

Лесне и Эш были первыми и старшими авторами, соответственно, в мозговом документе 2013 года, которая также получила обширную коррекцию в мае этого года. Шраг отметил несколько изображений в исследовании, которые показали «незначительные» уровни Aβ*56 у детей и молодых людей, что неуклонно увеличилось примерно через 40 лет. В статье пришла к выводу, что Aβ*56 «может играть патогенную роль очень рано в патогенезе болезни Альцгеймера».

Авторы исследования сказали, что коррекция не имела никакого отношения к выводам исследования. Но Шраг не убежден. Среди других проблем один исправленный блот все еще показывает признаки вмешательства.

«Я до сих пор верю в Aβ*56», - сказал Эш науку, указывая на свою текущую работу, изучая олигомеры Aβ. «У нас есть многообещающие начальные результаты. Я по -прежнему взволнован этой работой, и считаю, что она может объяснить, почему методы лечения Aβ еще могут работать, несмотря на недавние неудачи, нацеленные на амилоидные бляшки ».

И Джозеф Смит обвинил принтер в том, что он не мог воспроизвести первые главы Книги Мормона.

Нужна цитата

Наука сталкивается с глобальным кризисом воспроизводимости. Один анализ 2021 года подсчитал, что половина американских психологических исследований не может быть воспроизведена. У Америки есть свои следы мошенников. Теранос и его очень публичная взрыва приходят на ум. Но ситуация, по крайней мере, такая плохая за рубежом. В проклятии внутреннего отчета китайский FDA подсчитал, что полностью 80% новых заявок на регистрацию лекарств, которые он получает, являются «мошенническими или некачественными».

Если амилоидная гипотеза падает, цена акций Biogen упадет с ней.

Тем временем Шраг делает ставку на свою карьеру на эти обвинения в бомбах. Призыв влиятельных исследователей и журналов может вернуться, чтобы укусить его. Но он говорит, что это того стоит.

«Вы можете обмануть, чтобы получить бумагу. Вы можете обмануть, чтобы получить степень. Вы можете обмануть, чтобы получить грант », - говорит Шраг. «[Но] вы не можете обмануть, чтобы вылечить болезнь. Биология все равно ».