Потенційна дослідницька виготовлення бомби загрожує амілоїдною теорією хвороби Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера - це форма прогресуючої деменції, яку ми працювали, щоб з'ясувати десятиліттями. Вчені пройшли пробіг з амілоїдною гіпотезою про хворобу Альцгеймера, але прогрес повільний, а гіпотеза неповна. Тепер з'явився вражаючий звіт, звинувачуючи престижного дослідника Альцгеймера системного, навмисного дослідницького шахрайства. Результати цього розслідування можуть перешкодити амілоїдній гіпотезі в цілому.

Амілоїдна гіпотеза про хворобу Альцгеймера називає липкий білок, який називається амілоїд-бета як основну причину захворювання. Вчені визначили "бляшки та клуби" амілоїд-бета (Aβ) та тау (T) білків у мозку людей, які померли від хвороби Альцгеймера. Але амілоїдна гіпотеза про захворювання не повністю пояснює її симптоми. Також це не пояснює відсутність білка в мозку жертв Альцгеймера.

Але в 2006 році Сільвейн Лесне з Університету Міннесоти (UMN) з надзвичайними твердженнями потрясла дослідницьку спільноту Альцгеймера. Лесне та його команда повідомили, що вони виявили "56-кДа розчинний амілоїд-β-збірник", тип молекули амілоїду, яка спричинила порушення пам'яті, коли вони вводили його в мозок щурів. ("56-кДа" означає 56 кіломдальтонів, і це відноситься до молекулярної маси білка.)

У звіті автори пропонують, що "Aβ*56 погіршує пам'ять незалежно від бляшок або втрати нейронів, і може сприяти когнітивному дефіциту, пов'язаному з хворобою Альцгеймера".

"Aβ Star народжується"

Це виглядало як курячий пістолет. Документ 2006 року потрапив до природи, одного з великих наукових видавничих будинків. Alzforum, "широко читання онлайн -центру" для дослідників під назвою його написання "Aβ зірка народжується?" Отже, дослідники стрибнули, щоб вивчити можливість лікування Альцгеймера, що пригнічували наші гени -попередника Aβ або вичісували сам Aβ з мозку.

Відтоді багато роботи зосереджувались на амілоїдних табличках. Більше двох тисяч робіт цитують документ Лесне 2006 року. Але це повільно. Оскільки амілоїдні пояснення мали перевагу, стало важко отримати фінансування для досліджень інших методів лікування або причин захворювання. Вчені скаржаться, що їх відійшла "амілоїдна мафія". Однак жодне з амілоїдних досліджень не призвів до препарату чи лікування, яке сповільнюється, зупиняє або виліковує Альцгеймера. Тобто, поки біоген дебютував адуканумаб.

Наприкінці 2021 року FDA затвердив адуканумаб або адухельм: моноклональне антитіло, орієнтоване на Aβ. Але препарат не виконав своїх обіцянок. Aduhelm є предметом величезної суперечки, оскільки FDA затвердив її, незважаючи на масовий науковий вигук.

Бляшки заплутані

Aduhelm насправді довелося двічі спробувати затвердження FDA. Перший раз, коли біоген шукав схвалення Адуканумабу, він не вистачає, оскільки його дослідження не склалися. Препарат вийшов з двох клінічних випробувань попередньої фази III. Два внутрішні відгуки FDA про Aduhelm демонтували його претензії. Але з причин Біоген вирішив знову поставити Адухельм для затвердження.

Вдруге, власні дані Biogen показали, що Aduhelm не вдався одному з двох нових випробувань. Вони також показали, що близько 40 відсотків людей, які отримали затверджені FDA, більш високі дозування, розвинулися на набряк мозку. Коли FDA дала швидке затвердження Aduhelm, три члени Консультативного комітету FDA пішли на знак протесту.

Все це вже накопичувалося, коли винищувач Адуканумабу на ім'я Меттью Шраг тихо підходив до науки з твердженнями, що Лесне займався широко розповсюдженим, навмисним науково -дослідним шахрайством. Шестимісячне розслідування науки виявило історію наукових проступків, що затінювали двадцятирічну кар'єру Лесне. Результати можуть писати катастрофу для всієї теорії амілоїдів - і для Aduhelm.

"Невідмічні відмінності"

Сам Шраг уважно уникає вживання слова "шахрайство". Без необроблених даних, за його словами, він не може довести порушення. "Я зосереджуюсь на тому, що ми можемо побачити на опублікованих зображеннях, і описую їх як червоні прапори, а не на остаточні висновки", - говорить він. "Дані повинні говорити самі самі".

І говорити це так.

Наука провела власне розслідування Лесне та його роботи. Коли його висновки підтвердили підозру Шрага у підробці, наука дійшла до топ -дослідників Альцгеймера та незалежних аналітиків зображень. Вони теж погоджувались із доповіддю Шраг.

Автори ", схоже, склали фігури, зібравши частини фотографій з різних експериментів", - сказала Елізабет Бік, молекулярний біолог та консультант із криміналістичного зображення, який працював із Шрагом над науковим розслідуванням. "Отримані експериментальні результати, можливо, не були бажаними результатами, і що дані можуть бути змінені на… краще відповідати гіпотезі".

Розслідування науки також співпрацювало з Гарвардським невролосцем та експертом з амілоїду Деннісом Селко, який назвав ситуацію "турботливою" та "дуже кричущим".

"Нам потрібно оголосити ці приклади, - сказав Селкое, - і попередити світ".

"Немає інших пояснень"

Джана Крістофер, інший експерт з аналізу зображень, визначила інші підозрілі плями та зображення, які Шраг пропустив. Селко, який сам співавав папір з Лесне, викопав роботу Лесне для ознак маніпуляцій. І висновки були похмурими. "Звичайно, є щонайменше 12 або 15 зображень, - сказав Селкое, - де я погодився б, що немає інших пояснень".

Загалом, слідство виявило понад 20 підозрюваних документів Лесне. Десять з них стосувалися Aβ*56. Але одним із підозрюваних робіт був оригінальний звіт Aβ*56 у 2006 році.

Робота Лесне важлива для амілоїдної гіпотези в цілому. Тож особливо тривожно, що його амілоїдні дослідження повинні розпадатися під ретельним контролем. Biogen розробив Aduhelm, використовуючи дані з оригінального паперу Aβ*56 Lesné.

Коли наука розірвала звістку про їх розслідування, Nature припаркувала попередження на вершині статті Лесне 2006 року.

Відхилити, заперечувати, відволікатися

Наука підійшла до Карен Еш, однієї з частих співавторів Лесни, для коментарів. Еш відмовився від опитування або відповісти на письмові запитання науки. Але незабаром вона взялася в пабпер, щоб захистити роботу.

Пост Еша включає частини оригінальних зображень з її роботи 2006 року з Лесне. Зображення не показують позначки з доповіді Шраг - що дозволяє припустити, що позначки були лише публікаціями артефактів. Але на цих зображеннях Шраг та Селко виявили ще більше "однозначними доказами" підробки. Незважаючи на відсутність очевидних порізів, кілька груп були скопійовані та вставлені.

Поки Лесне та його співробітники опублікували два виправлення. Один, який стосувався статті 2012 року в журналі Neuroscience, замінив кілька зображень, які наукове розслідування позначило як "проблематичне". Лесне писав, що оригінальні версії були "оброблені неналежним чином". Але Шраг каже, що навіть виправлені зображення все ще показують ознаки підробки в діапазонах ДНК. В одній статті хтось, здається, повністю замінив блот.

Сольна робота Еша проходить перевірку автентичності, що говорить про те, що вона невинна порушення. Але це все ще, здається, є головним етичним проміжком. Навіть якщо сама Еш не робив брудної роботи, вона була старшим слідчим. "Я не бачу, як [Еш] не гіперкрутизує нічого, що згодом пов’язане з Aβ*56", - сказав Селко.

Лесне не відповів на запити про коментарі.

Порівняльна дисфункція

Лесне та Еш були першими та старшими авторами, відповідно, з мозкового паперу 2013 року, який також отримав велику корекцію в травні цього року. У дослідженні Шраг позначив кілька зображень, які показали "незначні" рівні Aβ*56 у дітей та молодих людей, постійно зростає приблизно через 40 років. У статті було зроблено висновок, що Aβ*56 "може відігравати патогенну роль дуже рано в патогенезі хвороби Альцгеймера".

Автори дослідження заявили, що корекція не має жодного впливу на результати дослідження. Але Шраг не переконаний. Серед інших проблем один виправлений блот все ще показує ознаки підробки.

"Я все ще вірю в Aβ*56", - сказав Еш наук, вказуючи на її постійну роботу, вивчаючи олігомери Aβ. «Ми маємо перспективні початкові результати. Я залишаюся в захваті від цієї роботи, і вважаю, що вона має потенціал пояснити, чому терапія Aβ може ще працювати, незважаючи на останні невдачі, спрямовані на амілоїдні бляшки ».

І Джозеф Сміт звинувачував принтер у тому, що він не міг відтворити перші глави Книги Мормона.

Потрібне цитування

Наука стикається з глобальною кризою відтворюваності. Один аналіз 2021 року підрахував, що половина американських звітів про психологічні дослідження неможливо відтворити. Америка має своїх шахраїв. Теранос та його дуже публічна імплозія приходять на думку. Але ситуація принаймні ця погана за кордоном. У проклятому внутрішньому звіті китайський FDA підрахував, що повністю 80% нових заявок на реєстрацію лікарських засобів, які він отримує, є "шахрайськими або нестандартними".

Якщо гіпотеза амілоїду падає, ціна акцій Biogen впаде з нею.

Тим часом Шраг робить ставку на кар'єру на ці звинувачення в бомбі. Закликаючи впливових дослідників та журналів, може повернутися, щоб вкусити його. Але він каже, що це того варто.

“Ви можете обдурити, щоб отримати папір. Ви можете обдурити, щоб отримати ступінь. Ви можете обдурити, щоб отримати грант, - каже Шраг. "[Але] ви не можете обдурити, щоб вилікувати хворобу. Біологія не хвилює ».

Читати далі

Дослідники вважають, що Альцгеймер може бути генетично пов'язаний із здоров’ям кишечника